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2019年国家药品抽验中成药质量状况分析

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发表时间:2021-01-04 19:21

2019年国家药品抽验中成药

质量状况分析

刘静,王翀,朱炯,戴忠,马双成

国家药品抽验是对上市后药品质量总体水平和状态的全面考察,通过标准检验与探索性研究相结合的方式,深入开展与药品安全性、真实性、有效性和质量均一性相关的研究,可充分揭示中药真实质量,并为中药质量控制和监管提供有力支持。通过对2019年国家药品抽验中成药品种的质量报告进行数据分析,总结中成药的整体质量状况,梳理发现的主要问题,并提出源头控制、生产控制及标准控制等合理化建议,以期为推进中成药质量提升提供有益参考。

中药作为中医药的重要组成部分,在疾病预防、保健和治疗方面发挥了重要作用。随着中药现代化进程的不断推进,中药产业发展迅速,目前中成药品种有9000多种,剂型从传统的丸、散、膏、丹发展到现代的片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等,临床应用范围广泛。2017年,《中华人民共和国中医药法》颁布实施,使中医药事业发展又迎来了重要机遇。中成药由于直接应用于临床,其质量直接关系到临床有效性和安全性,而中成药的生产又涉及药材原料、辅料、生产工艺及包装等环节。因此,影响中成药质量与安全的因素众多。为更好地保障人民用药安全、有效,国家药品监管部门已持续十几年开展药品评价抽验工作,以期对上市后药品质量总体水平和状态进行全面考察。评价抽验采用标准检验与探索性研究相结合的方式开展[1-3]。标准检验是检验部门根据国家药品标准对药品进行的全项目检验,是药品质量评价的基础,也是行政监管的法律依据。探索性研究通常以问题为导向,以排查质量风险为目标,重点关注与药品安全性、真实性、有效性和质量一致性等方面相关的问题,有利于深入分析药品质量,进一步提高药品质量控制水平。本文对2019 年全国药品抽验中成药品种的质量分析报告进行数据汇总,结合实例对存在的主要问题进行归纳梳理,并提出推进中成药质量提升的有关建议。

1 基本情况

2019年国家药品抽验涉及37个中成药品种,与历年品种数基本相当;其中,安神补脑胶囊、复方感冒灵颗粒、宽胸气雾剂、左归丸等20种为国家基本药物目录(2019年版)品种。剂型主要以胶囊剂为主,还涉及片剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、注射液、煎膏剂等多种传统剂型与新剂型。抽验样品覆盖全国31个省、自治区、直辖市,共计4825批次,抽样环节以经营单位为主,此外还涉及生产单位和医疗机构。检验依据涉及《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)标准、卫生部部颁标准、国家药品监督管理局局颁标准、国家药品监督管理局补充检验方法等。

2 整体质量情况

2.1 标准检验

通过标准检验,可以初步考察上市药品的质量现状,同时也是对现行标准适用性的一次全面检查。根据各检验项目对药品质量控制的可行性考察以及标准执行过程中发现的问题,综合探索性研究结果,有利于标准质量控制水平的进一步提高。从2015—2019年中成药评价抽验标准检验结果来看,总体质量情况良好,合格率一直维持在 97%以上(见图1),其中,2019年合格率为99.4%,不合格项目主要集中在含量测定和装量差异,其次为崩解时限、异性有机物和微生物限度检查等项目。

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图1 2015—2019年中成药评价抽验标准检验结果

2.2 探索性研究

中成药由于处方复杂、成分多样,现行标准往往难以对全药味进行质量控制。对于标准未涉及的药味是否真实存在及其质量优劣评价,尚需开展标准检验以外的探索性研究。探索性研究以原料药材和制剂的潜在质量问题为导向,借助先进的检测技术和方法,围绕药品安全性、有效性、真实性和质量均一性等方面开展深入研究,是药品质量评价的有力补充,有助于检测标准的进一步提高与完善,从而提升中成药质量。总结2019年中成药药品抽验质量分析报告发现,主要问题与前期报道基本一致[1-3]

2.2.1 药材原料的质量问题分析 药材原料作为中成药生产的基础物质,其质量状况将直接影响产品质量,尤其是中药材来源复杂,采收季节、产地、贮藏、炮制等都会直接影响其质量。药材原料的质量问题主要涉及掺伪掺杂、多基原、染色、外源性有毒有害物质残留等问题。

2.2.1.1 掺伪掺杂 随着近年来药品评价抽验工作的开展以及药监部门监管力度的不断加大,纯伪品冒充的现象较少出现,但由于资源短缺或价格等因素,一些贵细药及同属近缘种掺伪混用的现象仍有发生[1-6]。综合本年度中成药品种质量分析报告发现,掺伪贵细药品种主要涉及鹿茸和阿胶。目前市场上鹿茸质量参差不齐、等级混乱、以次充好的现象时有发生,主要存在采用驯鹿茸、驼鹿茸等作为鹿茸或掺伪鹿茸销售使用,其中以驯鹿茸居多。通过采用液质联用技术,以驯鹿特征肽段为指标进行检测,承担部门发现,个别批次定坤丹产品中检出驯鹿源性成分,提示存在以驯鹿茸代替或掺伪鹿茸投料的风险。阿胶因市场上驴皮供应紧张,价格高涨,近年来发现有企业存在以牛皮、马皮投料生产的情况。承担部门通过液质联用技术发现,定坤丹个别批次产品中检出马源寡肽A;妇康宝口服液个别企业批次产品中检出马皮源和猪皮源成分,提示存在阿胶掺伪的问题。掺伪混用现象相对常见于难以区分的同属近缘种,以及因外观性状或名称相似不同来源的药材,如麦冬与山麦冬、柴胡与藏柴胡、金银花与山银花等。考虑到中成药处方及成分的复杂性,对于其中是否存在掺伪混用问题的判断,通常采用准确而灵敏的方法与技术,利用正伪品特征性指标成分的差异予以明确。如通过采用液质联用技术,评价湖北麦冬指标成分山麦冬皂苷B、短葶山麦冬指标成分短葶山麦冬皂苷C等麦冬皂苷类成分差异,分别发现坤宝丸、清热八味制剂、小儿咽扁颗粒个别批次存在山麦冬掺伪的问题,提示可能存在以山麦冬代替麦冬投料或麦冬中混有山麦冬投料的情况。通过检测藏柴胡指标性成分柴胡皂苷K发现,感冒止咳系列制剂和乳核内消液产品个别批次存在藏柴胡掺伪混用的问题。通过检测山银花指标性皂苷成分发现,小儿咽扁颗粒、金芪降糖制剂中个别批次检出灰毡毛忍冬皂苷乙,表明存在金银花混杂山银花投料的问题。此外,还发现大黄虫丸个别企业产品中水蛭使用菲水蛭或疑似石蛭属非《中国药典》品种等伪品;宽胸气雾剂个别企业产品中檀香油使用非标准收载的澳洲檀香等其他檀香品种提取的挥发油;牛黄解毒片个别企业产品及石膏原料呈碳酸盐反应,表明石膏存在掺杂使假的问题;大黄蛰虫丸、肾衰宁片个别企业产品中大黄存在掺伪华北/河套大黄的问题。

掺杂主要涉及混入非药用部位的问题,涉及麻黄、金银花、黄芩、土鳖虫等原料。风寒感冒颗粒处方中麻黄,标准规定其药用部位为干燥草质茎,通过收集企业投料原料发现,个别企业麻黄中含有木质茎非药用部位的情况。小儿咽扁颗粒处方中金银花,某企业批次金银花存在掺杂非药用部位茎和叶的现象。大黄虫丸处方中黄芩,标准规定其药用部位为根,结果发现某企业提供样品中掺有根茎部位;土鳖虫标准规定为雌虫干燥体,有企业样品中存在雄虫混入及虫体覆盖沙土较多的情况;甘草标准规定药用部位为根和根茎,个别样品中掺有地上部位,且不同企业样品直径差异较大;炒苦杏仁,有企业样品未去皮,存在掺杂石子、杏仁壳等杂质及混入桃仁的现象。

2.2.1.2 多基原问题 红金消结系列处方中黑蚂蚁,《中国药典》2015年版未收载,《卫生部药品标准》维药分册、广西、湖南、云南、浙江各省地方药材标准中均有收载,其中《卫生部药品标准》维药分册收载为蚁科昆虫拟黑刺蚂蚁 Formica fusca Linnaeus.干燥虫体。《广西壮族自治区中药材标准》1996年版、《湖南省中药材标准》2009年版规定,黑蚂蚁来源为蚁科动物双齿多刺蚁 Polyrhachis dives Smith干燥体。《浙江省中药材标准》2017年版规定黑蚂蚁为蚁科动物鼎突多刺蚁P.vicina Roger。鼠妇虫《中国药典》2015年版未收载,湖南、湖北、吉林、山东、上海、江苏各省地方药材标准中均有收载。《吉林省药品标准》1977年版规定,鼠妇虫来源为鼠妇科动物鼠妇Porcellio sp.干燥虫体。

2.2.1.3 染色 中药染色染料多为有害化工染料,对人体健康存在严重安全隐患。因此,国家药品监管部门相继批准了一系列补充检验方法作为这些问题产品认定的技术依据,以严厉打击染色问题产品[7-10]。综合近5年情况,非法染色得到有效遏制。2019年抽验品种仍有个别品种检出化工染料,如大黄虫丸个别企业产品批次中检出808猩红,清热八味丸个别企业产品批次中检出酸性红73,坤宝丸个别企业产品批次中检出金胺O,瘀血痹胶囊和淤血痹颗粒个别批次样品中检出柠檬黄。

2.2.1.4 外源性有毒有害物质残留问题 外源性有毒有害物质残留主要包括重金属及有害元素、真菌毒素、农药残留和二氧化硫残留,将直接影响药品安全性。从近几年中成药质量分析报告来看,部分中成药存在重金属及有害元素(铅、镉、砷、汞、铜)含量偏高的情况,主要涉及铅、砷和汞。2019年,大黄虫丸和坤宝丸存在重金属及有害元素残留问题,主要涉及铅、汞超标,存在一定风险,潜在安全问题不容忽视,应进一步加强控制。

真菌毒素具有致癌、遗传毒性、致畸等毒性作用,部分中药材由于储存条件等因素可能造成真菌污染,因此真菌毒素残留问题越来越引起关注。近几年总体情况表明,黄曲霉毒素等真菌毒素残留的风险控制效果良好,2019年中成药品种中均未检出真菌毒素残留问题,但大黄虫丸有企业提供的甘草样品存在霉变现象;小儿咽扁颗粒有企业提供金果榄样品出现长霉现象,应引起重视。此外,对于处方中含有陈皮、酸枣仁、土鳖虫等易污染黄曲霉毒素的药材及制剂应持续关注真菌毒素问题。

农药残留问题从近几年抽验质量分析报告来看,整体情况有所好转。2019年,仅左归丸个别批次样品中检出氯唑啉残留较为严重。今后对于易受病虫害侵扰中药材或全粉入药制成的中成药,还需持续关注农药残留问题。

硫黄熏蒸处理是中药材的传统加工处理方法,可改善外观并防虫和霉变以利于储存,如实际操作不规范,过度熏蒸等会导致二氧化硫残留超标。2019年总体情况表明,二氧化硫残留的风险控制效果较好,未检出二氧化硫残留问题。

2.2.2 辅料问题 2019年中成药品种发现存在辅料问题的有蜂蜜和防腐剂。坤宝丸辅料为蜂蜜,经高效液相色谱-蒸发光散射法(HPLC-ELSD)对炼蜜中糖类成分进行研究,按《中国药典》2015年版蜂蜜项下的相关规定,结果发现有企业个别批次产品炼蜜投料可能不足,以及个别企业产品蔗糖含量超标的情况。此外,经液质联用技术筛查43种兽药,发现个别企业辅料炼蜜中检出数种兽药,按农业农村部《2019年动物及动物产品兽药残留监控计划》的规定,均为蜂蜜中不得检出的兽药品种。乳核内消液经HPLC检测苯甲酸和山梨酸含量,以考察其中防腐剂的添加情况,结果部分企业产品存在防腐剂超标的现象。

2.2.3 生产工艺相关问题 药材原料投料和生产工艺是确保中成药质量的重要关口。近几年药品抽验发现,对于标准中未控制的部分药材存在不投料、未按处方量投料或使用劣质药材投料,以及未按规定工艺生产的现象。2019年,大黄虫丸个别批次样品中检出异常的大量淀粉粒,分析可能制丸过程中因辅料炼蜜黏度不够,加入淀粉作黏合剂或用作崩解剂。复方穿心莲片经显微检查发现,个别批次样品中检出路边青粉末显微特征,提示存在未按工艺提取投料的问题。感冒软胶囊处方药味荆芥穗和薄荷,以其5种共有特征成分为指标,经气质联用法(GC-MS/MS)筛查表明,个别企业产品可能存在未投料的问题。复方感冒颗粒中对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏的检测结果表明,个别企业样品可能存在化学药投料不稳定的问题。雷公藤多苷片部分企业个别批次样品乙醇、三氯甲烷含量超限,存在有机溶剂残留超标问题,分析因原料雷公藤多苷制备工艺中涉及柱色谱,可能造成有机溶剂残留,影响制剂安全性。由于不同企业生产工艺及药材原料质量差异等因素,雷公藤多苷片不同企业间产品成分组成和含量差别较大。风寒感冒颗粒、坤宝丸及清热八味胶囊等不同企业产品成分含量差异大。此外,个别品种存在化学药添加/污染的问题,如双黄消炎片个别批次产品检出对乙酰氨基酚,消炎镇痛膏个别批次产品可能未按生产工艺投料颠茄流浸膏,可能存在添加硫酸阿托品的问题。

2.2.4 包装及包装材料存在的问题 随着近年来药品抽验工作的不断开展,包装材料对制剂质量的影响也逐步引起关注。2019年,在对牛黄解毒片包装材料检查时发现,个别药用复合膜的溶剂残留乙酸乙酯,有的检出甲苯,参照《国家药包材标准》2015年版规定,个别企业批次产品不合格,提示包材质量安全不容忽视。此外,在对注射用益气复脉包装材料检查时发现,部分样品中检出6-二叔丁基对甲酚(BHT)和对-特辛基苯酚(PTOP),说明胶塞中PTOP有部分迁移至药品,参考美国食品药品监督管理局(FDA)“化学物质毒性数据库”中BHT用量限度计算,表明制剂中PTOP值符合要求。

3 监管措施与建议

3.1 源头控制

作为中成药生产的起始原料,中药材的质量直接影响产品质量。近年来,随着中药产业化的不断扩大,一些中药材资源出现短缺。此外,中药材从种植、采收、加工炮制、贮藏、流通到投料生产,各环节都存在较多质量影响因素。不同中药材品种有其各自适应的生长环境、固定的采收加工期,盲目引种、提前采收等均会导致中药材质量下降。因此,只有规范化把握好每个环节,才能保障终端产品的整体质量。

3.2 生产控制

质量源于生产,生产控制是质量的保证。生产企业作为中成药质量保障的责任主体,必须严把原料关和投料关,使用合格中药饮片投料,严格按照处方量投料并按规定工艺生产,不得擅自改变工艺,偷工减料,以免影响中成药质量。

3.3 标准控制

中成药质量评价标准主要涉及《中国药典》标准、卫生部部颁标准、国家局局颁标准和补充检验方法。近年来,尽管标准控制水平有了很大提高,但尚不能实现完全控制中药质量的目的。为使中药标准更为真实地反映中药质量,中药质量控制与评价的新模式也在不断探索与深入[11-16]

引用格式

刘静,王翀,朱炯,戴忠,马双成.2019年国家药品抽验中成药质量状况分析[J].中国现代中药,2020,22(10):1587-1591.